Kadsila

2024 Forfatter: Rachel Wainwright | [email protected]. Sidst ændret: 2023-12-15 07:39

Kadsila: brugsanvisning og anmeldelser

1. Frigør form og sammensætning
2. Farmakologiske egenskaber
3. Indikationer for brug
4. Kontraindikationer
5. Påføringsmetode og dosering
6. Bivirkninger
7. Overdosering
8. Særlige instruktioner
9. Påføring under graviditet og amning
10. Brug i barndommen
11. I tilfælde af nedsat nyrefunktion
12. For krænkelser af leverfunktionen
13. Brug til ældre
14. Lægemiddelinteraktioner
15. Analoger
16. Vilkår og betingelser for opbevaring
17. Betingelser for udlevering fra apoteker
18. Anmeldelser
19. Pris på apoteker

Latinsk navn: Kadcyla

ATX-kode: L01XC14

Aktiv ingrediens: trastuzumab emtansin (Trastuzumab emtansine)

Producent: F. Hoffmann-La Roche Ltd. (F. Hoffmann-La Roche, Ltd.) (Schweiz)

Beskrivelse og fotoopdatering: 2019-09-07

Lyofilisat til fremstilling af et koncentrat til fremstilling af en opløsning til infusion Kadsila

Kadsila er et antineoplastisk middel.

Frigør form og sammensætning

Doseringsform - lyofilisat til fremstilling af et koncentrat til fremstilling af en opløsning til infusion: en porøs masse af næsten hvid eller hvid komprimeret til en tablet eller i form af separate dele af en tablet (100 og 160 mg hver i farveløse glasflasker, 1 flaske i en papæske og instruktioner til brug af Kadsila).

Opløsningen, der udvindes fra lyofilisatet, er gennemsigtig eller let opaliserende, farveløs eller med en brunlig farvetone.

Sammensætningen af lyofilisatet i 1 flaske:

aktivt stof: trastuzumab emtansin - 100 eller 160 mg;
hjælpekomponenter: natriumhydroxid, ravsyre, saccharose, polysorbat 20.

Farmakologiske egenskaber

Farmakodynamik

Trastuzumab emtansin er et konjugat af et humaniseret monoklonalt antistof (IgG1) til den humane epidermale vækstfaktor 2-receptor HER2 (trastuzumab) og tubulinpolymerisationshæmmer DM1 (maytansinderivat), som er bundet til hinanden via en stabil thioether 4- (NCC malienimidomethyl) cyclohexan-1-carboxylat]. Lægemidlet interagerer selektivt med HER2-receptoren.

Emtansine er et DM1-MCC-kompleks. Et gennemsnit på 3,5 DM1-molekyler konjugeres til hvert trastuzumab-molekyle.

Trastuzumab emtansin, der binder til HER2, kommer ind i cellen og gennemgår proteolytisk nedbrydning i lysosomer, hvilket resulterer i frigivelse af DM1-holdige cytotoksiske katabolitter (hovedsageligt lysin-MCC-DM1-komplekset). Konjugering af trastuzumab med DM1 letter levering af sidstnævnte til tumorceller og forklarer også selektiviteten af Kadsila mod tumorceller, der overudtrykker HER2.

Således er Kadsilas virkningsmekanisme en kombination af trastuzumabs og DM1's virkningsmekanismer.

Ligesom trastuzumab binder trastuzumab emtansin til Fey-receptorer, komplementerer protein C1q og domæne IV i det ekstracellulære domæne af HER2. Lægemidlet hæmmer transmissionen af intracellulært signal langs phosphatidylinositol-3-kinase (PI3-K) -vejen, forhindrer afskalning af det ekstracellulære domæne af HER2 fra celleoverfladen og aktiverer også antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet (ADCC) i brystcancerceller med overekspression af HER2.

Den cytotoksiske komponent i lægemidlet DM1 binder til tubulin og hæmmer dets polymerisation. Ligesom DM1 fremmer trastuzumab emtansin på grund af denne komponents virkning blokering af cellecyklussen i G2 / M-fasen, hvilket resulterer i, at apoptose udvikler sig (en reguleret proces med programmeret celledød).

In vitro-undersøgelser af cytotoksiciteten af DM1 viste, at aktiviteten af DM1 overstiger den for rose vinca alkaloider (vinblastin, vincristin) og barlalkaloider, de såkaldte. taxaner (paclitaxel, docetaxel), 20-200 gange.

Plasmafri DM1 er meget lav. Dette indikerer en begrænset frigivelse af DM1 og dets målrettede levering i celler (på grund af strukturen af MCC-linkeren).

Prækliniske sikkerhedsdata:

teratogenicitet: der er information, der bekræfter den embryotoksiske virkning af trastuzumab, den potentielle teratogene og embryotoksiske aktivitet af DM1;
mutagenicitet: prækliniske studier har vist, at trastuzumab emtansin har clastogen og / eller aneogen toksicitet;
effekt på fertilitet: risikoen for nedsat fertilitet blev identificeret under brugen af Kadsila.

Farmakokinetik

De farmakokinetiske parametre for trastuzumab emtansin er kun undersøgt med intravenøs (iv) administration.

Den gennemsnitlige maksimale koncentration (_Cmax) i blodserumet med introduktion af Kadsila hver 3. uge ved 3,6 mg / kg er 83,4 (± 16,5) μg / ml.

Med introduktionen af Kadsila hver 3. uge i doser fra 2,4 til 4,8 mg / kg er farmakokinetikken lineær. Fordelingsvolumenet (Vd) i det centrale kammer er omtrent lig plasmavolumenet og er 3,13 liter. Kumulation af trastuzumab emtansin med langvarig behandling observeres ikke.

In vitro-undersøgelser af humane levermikrosomer har vist, at komponenten med lav molekylvægt af trastuzumab emtansin DM1 metaboliseres hovedsageligt med deltagelse af isoenzymet CYP3A4, i mindre grad - CYP3A5. Det er et substrat for glycoprotein R.

In vitro hæmmer DM1 ikke de vigtigste cytochrome CYP450-isozymer. Trastuzumab emtansinkatabolitter, såsom DM1, Lys-MCC-DM1 og MCC-DM1, findes i humant plasma i lave koncentrationer.

Hos patienter med metastatisk brystkræft med HER2-overekspression efter intravenøs administration af Kadsila er clearance af trastuzumab emtansin 0,68 l / dag, halveringstiden (T _1/2) er ca. 4 dage. Hos patienter, der fik doser ≤ 1,2 mg / kg, var lægemiddelclearance højere.

Følgende patientparametre har en statistisk signifikant effekt på clearance af trastuzumab emtansin: kropsvægt, summen af de største diametre af tumorfoci i henhold til RECIST-kriteriet (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), den indledende koncentration af trastuzumab, den indledende koncentration af det spaltede ekstracellulære domæne (ECD)) HER2, serumalbuminkoncentration, baseline serum aspartataminotransferase (AST) aktivitet. Imidlertid er effekten af disse parametre (med undtagelse af kropsvægt) på lægemiddeleksponering usandsynlig.

Catabolitterne DM1, MCC-DM1 og Lys-MCC-DM1 udskilles hovedsageligt i galden, i ringe grad i urinen.

Farmakokinetik i særlige tilfælde:

race: ændringer i farmakokinetik hos repræsentanter for forskellige racer er ikke identificeret;
køn: indflydelse ikke undersøgt
alder: der er ikke identificeret signifikante ændringer i Kadsilas farmakokinetiske egenskaber hos patienter yngre og ældre end 65 år;
nyrefunktion: data fra en populationsfarmakokinetisk analyse af kreatininclearance (CC) indikerer, at der ikke er nogen effekt af nyrefunktion på lægemidlets farmakokinetik. Hovedkarakteristika for nyresvigt af mild (CC 60-89 ml / min) og moderat (CC 30-59 ml / min) sværhedsgrad svarer til dem hos personer uden funktionel nedsat nyrefunktion (CC ≥ 90 ml / min). Data om parametrene for trastuzumab emtansins farmakokinetik hos patienter med alvorlig nyresvigt, inklusive i terminalfasen (CC <30 ml / min), er begrænsede, så det er umuligt at give nogen vejledning om doseringsregimen for Kadsila i denne kategori af patienter;
leverfunktion: DM1 og katabolitter indeholdende DM1 udskilles primært gennem leveren. De farmakokinetiske parametre for trastuzumab og DM1 (inklusive i sammensætningen af katabolitter) blev undersøgt efter administration af Kadsila i en dosis på 3,6 mg / kg til patienter med metastatisk HER2-positiv brystkræft med normal leverfunktion (n = 10), svækket mild [klasse A på Child-Pugh-skalaen med en koncentration af total bilirubin 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN) og / eller ALT (alaninaminotransferase) og / eller ACT (aspartataminotransferase)> VGN, men VGN, men <20 VGN; n = 8) sværhedsgrad. Plasmakoncentrationer af DM1 og katabolitter indeholdende det var lave, værdierne var sammenlignelige med dem hos patienter uden leverfunktion. Ved milde og moderate lidelser var systemisk eksponering (AUC - område under den farmakokinetiske kurve med koncentrationstid) af trastuzumab emtansin i den første cyklus henholdsvis 38% og 67% end hos patienter med normal leverfunktion. I den tredje cyklus var AUC for lægemidlet efter gentagen administration til patienter med let til moderat svækkelse omtrent sammenlignelig med den hos patienter med normal leverfunktion. Farmakokinetikken for Kadsila hos patienter med svært nedsat leverfunktion (klasse C på Child-Pugh-skalaen) er ikke undersøgt. I den tredje cyklus var AUC for lægemidlet efter gentagen administration til patienter med mild til moderat svækkelse omtrent sammenlignelig med den hos patienter med normal leverfunktion. Farmakokinetikken for Kadsila hos patienter med svært nedsat leverfunktion (klasse C på Child-Pugh-skalaen) er ikke undersøgt. I den tredje cyklus var AUC for lægemidlet efter gentagen administration til patienter med let til moderat svækkelse omtrent sammenlignelig med den hos patienter med normal leverfunktion. Farmakokinetikken for Kadsila hos patienter med svært nedsat leverfunktion (klasse C på Child-Pugh-skalaen) er ikke undersøgt.

Indikationer til brug

Kadsila er indiceret til behandling af metastatisk brystkræft. Det bruges som monopræparation i følgende tilfælde:

efter forudgående behandling med trastuzumab og taxanlægemidler (sekventielt eller i kombination)
efter sygdomsprogression under eller inden for 6 måneder efter afslutningen af adjuvans (hjælp) terapi, som omfattede trastuzumab og lægemidler fra taxangruppen (sekventielt eller i kombination);
inoperabel lokalt avanceret eller metastatisk HER2-positiv brystkræft.

Kontraindikationer

Absolut (udnævnelsen af Kadsila er strengt kontraindiceret):

en historie med kronisk hjertesvigt
symptomatisk kongestiv hjertesvigt
værdi af venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50% inden påbegyndelse af behandlingen;
alvorlige hjerterytmeforstyrrelser, der kræver lægemiddelterapi;
ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt, der udvikler sig i de 6 måneder forud for start af behandlingen;
perifer neuropati i grad 3 og højere inden behandling;
dyspnø i hvile forårsaget af samtidig patologi eller progression af kræft;
diffus interstitiel lungesygdom, pneumonitis;
nodulær regenerativ hyperplasi i leveren;
alvorlige funktionelle lidelser i leveren (klasse C på Child-Pugh-skalaen), øget aktivitet af leveraminotransferaser> 3 VGN med en samlet bilirubinkoncentration> 2 VGN;
svær nyresvigt, svær, inklusive i terminal fase (CC <30 ml / min);
blodpladetælling <100.000 / mm ³ før behandling;
alder op til 18 år
periode med graviditet og amning
infusionsreaktioner med en historie med trastuzumab, hvilket fører til annullering af behandlingen
overfølsomhed over for enhver komponent i lægemidlet.

Relativ (brugen af Kadsila kræver særlig pleje): venstre ventrikulær dysfunktion, leverdysfunktion af mild til moderat sværhedsgrad.

Kadsila, brugsanvisning: metode og dosering

Behandling med Kadsila bør kun udføres af en læge med relevant erfaring i behandling af kræft.

Før kursets start udføres test for tumorekspression af HER2. Et obligatorisk kriterium er tilstedeværelsen af 3+ point i henhold til resultaterne af immunhistokemisk analyse (IHC) og / eller graden af amplifikation ≥ 2,0 i henhold til resultaterne af in situ hybridisering (ISH). De anvendte testmetoder skal valideres.

Kadsilu administreres med 3,6 mg / kg legemsvægt hver 3. uge (21-dages behandlingscyklus) som en intravenøs drop infusion. Introduktionen af lægemidlet udføres på et kontor udstyret med specialudstyr og lægemidler til levering af akutbehandling i tilfælde af udvikling af infusionsreaktioner af en allergisk / anafylaktisk type.

Handelsnavnet på lægemidlet og dets batchnummer er angivet i patientens medicinske journal. I tilfælde af udskiftning af Kadsila med et lignende lægemiddel af biologisk oprindelse kræves aftale med en læge.

Det anbefales, at den første dosis administreres inden for 90 minutter. Under infusionen og i mindst 90 minutter efter afslutningen skal patienten være under tæt lægeligt tilsyn for at identificere mulige infusionsreaktioner (inklusive feber eller kulderystelser) i tide. I tilfælde af sådanne reaktioner bør indgivelseshastigheden for lægemidlet reduceres, eller infusionen bør midlertidigt suspenderes. Livstruende reaktioner er en kontraindikation for den videre anvendelse af Kadsila.

Efter introduktionen af Kadsila er det også nødvendigt nøje at undersøge injektionsstedet for dannelse af subkutane infiltrater.

Hvis den første infusion tolereres godt, kan efterfølgende infusioner udføres inden for 30 minutter med yderligere 30 minutters observation af patienten.

Behandling med lægemidlet fortsættes, indtil tegn på sygdomsprogression opdages, eller der vises symptomer på uacceptabel toksicitet.

Forberedelse, fortynding og nyttiggørelse af lægemidlet

Kun intravenøst drop af Kadsila er tilladt. Det er forbudt at administrere lægemidlet i en strøm eller bolus.

Opløsning og fortynding af lægemidlet udføres kun af kvalificeret medicinsk personale under aseptiske forhold i overensstemmelse med reglerne for fremstilling af kemoterapeutiske midler.

Kadsilu fortyndes med sterilt vand til injektion og natriumchloridopløsning på 0,9% eller 0,45%. Det kan administreres ved hjælp af infusionsposer lavet af polyolefin (ikke indeholdende PVC eller latex) eller polyvinylchlorid (PVC).

Når du bruger 0,9% natriumchloridopløsning som opløsningsmiddel, er det obligatorisk at bruge et infusionssystem med et indbygget polyethersulfon (PES) infusionsfilter med en porediameter på 0,2-0,22 um (i tilfælde af anvendelse af en 0,45% natriumchloridopløsning er dette ikke krævet).

På grund af inkompatibilitet må Kadsilu ikke blandes med 5% dextroseopløsning (proteinaggregation er mulig). Det må ikke blandes / fortyndes med andre lægemidler.

Præparatet indeholder ingen konserveringsmidler, derfor er 1 flaske designet til engangsbrug.

Instruktioner til klargøring af koncentratet (rekonstitueret opløsning):

Træk 5 eller 8 ml sterilt vand til injektion i en steril sprøjte (til en dosis trastuzumab emtansin henholdsvis 100 mg eller 160 mg), og før den i et hætteglas med lyofilisat. Koncentrationen af opløsningen er 20 mg / ml.
Ryst forsigtigt flasken med roterende bevægelser, indtil lyofilisatet er helt opløst. Ryst eller vend ikke flasken.
Undersøg koncentratet visuelt for misfarvning, uklarhed eller fremmedlegemer. Opløsningen skal være gennemsigtig eller let opaliserende, farveløs eller brunlig uden synlige indeslutninger. Hvis der opdages ændringer, er koncentratet forbudt.

Det anbefales at bruge koncentratet straks til klargøring af opløsningen. Hvis opløsning imidlertid blev udført under kontrollerede og validerede aseptiske forhold, kan den opbevares, men ikke mere end 24 timer ved en temperatur på 2–8 ° C (uden frysning). Hvis koncentratet ikke er blevet brugt inden for 24 timer, skal det bortskaffes.

Instruktioner til klargøring af infusionsvæske:

Bestem det krævede volumen koncentrat til at forberede den krævede dosis Kadsely ved hjælp af følgende formel: volumen (ml) = kropsvægt (kg) × dosis (mg / kg) / 20 (mg / ml).
Tag det krævede volumen fra hætteglasset med koncentratet, og indsæt det i en infusionspose lavet af PVC eller polyolefin, der ikke indeholder PVC eller latex, med 250 ml natriumchloridopløsning 0,45% eller 0,9%.
Vend posen forsigtigt for at blande opløsningen. Ryst ikke.

Det anbefales at klargøre infusionsopløsningen umiddelbart før administration. Men hvis det er fremstillet under kontrollerede og validerede aseptiske forhold, kan det opbevares i 24 timer ved 2-8 ° C (ingen frysning). Det skal huskes, at dannelsen af synlige partikler er mulig under opbevaring af en opløsning til fremstilling, hvoraf en 0,9% natriumchloridopløsning blev anvendt.

Spring over i planlagt introduktion

Der er ikke behov for at vente på den næste planlagte injektion, infusionen af Kadsila skal udføres så hurtigt som muligt efter passet. Doseringen ændres ikke. Infusionshastigheden opretholdes i samme hastighed som ved den tidligere indgivelse, hvis den tolereres godt af patienten.

Den yderligere tidsplan for injektioner justeres, så der er intervaller på 3 uger mellem injektioner.

Dosisjustering

Med udviklingen af uønskede symptomer er det muligt at reducere dosis trastuzumab emtansin, midlertidigt at stoppe Kadsila eller helt stoppe behandlingen.

Hvis dosis reduceres med yderligere injektioner, kan den ikke øges. Hvis der træffes en beslutning om at reducere dosis (initial - 3,6 mg / kg), er den anbefalede dosis næste gang dosis administreres 3 mg / kg. For patienter, der tolereres dårligt, reduceres denne dosis til 2,4 mg / kg. Yderligere dosisreduktion i tilfælde af dårlig tolerance over for lægemidlet er upraktisk, Kadsila annulleres.

Anbefalinger til dosisjustering med en stigning i ACT og / eller ALT i serum:

klasse 2 (> 2,5 til ≤ 5 VHN): ingen korrektion krævet;
Grad 3 (> 5 til ≤ 20 ULN): Behandlingen afbrydes midlertidigt, indtil toksiciteten er faldet til ≤ grad 2. Terapien genoptages med en reduceret dosis;
grad 4 (> 20 VGN): Kadsela annulleres.

Anbefalinger til dosisjustering i udviklingen af hyperbilirubinæmi:

Grad 2 (> 1,5 til ≤ 3 ULN): Behandlingen afbrydes midlertidigt, indtil toksiciteten er faldet til ≤ grad 1. Terapien genoptages med en reduceret dosis;
Grad 3 (> 3 til ≤ 10 ULN): Behandlingen afbrydes, indtil toksiciteten er faldet til ≤ grad 1. Terapien genoptages med en reduceret dosis;
grad 4 (> 10 VGN): Kadsela annulleres.

I tilfælde af udvikling af nodulær regenerativ hyperplasi, en stigning i aktiviteten af hepatiske aminotransferaser i blodserumet> 3 VHN med total bilirubin> 2 VHN, stoppes behandlingen med Kadsila fuldstændigt.

Anbefalinger til dosisjustering i udviklingen af trombocytopeni:

grad 3 (25.000 til <50.000 / mm ³): Behandlingen afbrydes midlertidigt, indtil toksicitet er aftaget til ≤ grad 1 (≥ 75.000 / mm ³). Terapien genoptages i samme dosis;
Grad 4 (<25.000 / mm ³): Behandling afbrydes indtil toksicitet er aftaget til ≤ Grad 1 (≥ 75.000 / mm ³). Terapien genoptages med en reduceret dosis.

Anbefalinger til dosisjustering ved venstre ventrikulær dysfunktion afhængigt af LVEF:

LVEF <40%: Kadsilu annulleres midlertidigt. Efter 3 uger revurderes LVEF. Hvis denne indikator forbliver <40%, annulleres stoffet fuldstændigt;
LVEF 40-45%: hvis faldet er <10% sammenlignet med den oprindelige værdi, fortsættes lægemiddelterapi, efter 3 uger udføres en revurdering af LVEF; hvis faldet er ≥ 10% sammenlignet med den oprindelige værdi, afbrydes behandlingen, efter 3 uger vurderes LVEF igen, i fravær af en stigning i indikatoren til værdier inden for 10% sammenlignet med den oprindelige værdi, annulleres lægemidlet fuldstændigt;
LVEF> 45%: behandling med Kadsila fortsætter.

Behandlingen stoppes fuldstændigt, hvis der udvikles symptomatisk kongestiv hjertesvigt, såvel som interstitiel lungesygdom eller pneumonitis.

Med udviklingen af perifer neuropati af 3. og 4. sværhedsgrad afbrydes behandlingen midlertidigt, indtil symptomerne forsvinder til et niveau på ≤ 2. grad.

Bivirkninger

De mest almindelige alvorlige bivirkninger var: feber, kvalme, opkastning, forstoppelse, diarré, mavesmerter, trombocytopeni, åndenød, pneumonitis.

Bivirkninger af 1. og 2. sværhedsgrad, der udvikler sig med en hyppighed på ≥ 25%: øget træthed, hovedpine, muskuloskeletale smerter, øget aktivitet af aminotransferaser i leveren, blødning (inklusive næseblod).

Uønskede virkninger af 3. og 4. grad af sværhedsgrad (i henhold til toksicitetskriterier bestemt af National Cancer Institute skala, version 3.0), der forekommer med en frekvens på> 2%: muskuloskeletale smerter, hypokalæmi, anæmi, neutropeni, trombocytopeni, øget leveraktivitet aminotransferaser, øget træthed.

Følgende bivirkninger er klassificeret efter udviklingshyppighed som følger: meget ofte - ≥ 1/10, ofte - fra ≥ 1/100 til <1/10, sjældent - fra ≥ 1/1000 til <1/100, sjældent - fra ≥ 1 / 10.000 til <1/1000, meget sjældent - <1/10.000, inklusive isolerede tilfælde:

fra siden af stofskiftet: meget ofte - hypokalæmi;
fra det hæmatopoietiske system: meget ofte - anæmi, trombocytopeni ¹; ofte - leukopeni, neutropeni;
fra åndedrætssystemet: meget ofte - epistaxis, åndenød, hoste; sjældent - lungebetændelse
fra fordøjelsessystemet: meget ofte - mundtørhed, stomatitis, forstoppelse, diarré, mavesmerter, kvalme, opkastning; ofte - blødende tandkød, dyspepsi;
fra immunsystemet: ofte - overfølsomhedsreaktioner ², immunogenicitet ³;
fra det kardiovaskulære system: meget ofte - blødning; ofte - forhøjet blodtryk, dysfunktion i venstre ventrikel ⁴;
fra urinsystemet: meget ofte - urinvejsinfektioner;
fra bevægeapparatet: meget ofte - myalgi, artralgi, smerter i bevægeapparatet;
fra lever og galdeveje: sjældent - fænomener af hepatotoksicitet, portalhypertension, nodulær regenerativ hyperplasi, leversvigt;
fra nervesystemet og psyken: meget ofte - søvnløshed, svimmelhed, hovedpine, perifer neuropati; ofte - dysgeusi (smagsforstyrrelse), hukommelsessvækkelse;
fra huden og subkutant væv: meget ofte - udslæt; ofte - urticaria, kløe, palmar-plantar erythrodysestesi, krænkelse af neglens struktur, alopeci;
fra synsorganet: ofte - øget lakrimation, tørre øjne, sløret syn, konjunktivitis;
fra laboratoriedata og instrumentdata ⁵: meget ofte - en stigning i aktiviteten af hepatiske aminotransferaser og bilirubin, et fald i koncentrationen af hæmoglobin og kalium, antallet af neutrofiler og antallet af blodplader; ofte - øget aktivitet af alkalisk phosphatase i blodet;
generelle lidelser og reaktioner på injektionsstedet: meget ofte - kulderystelser, feber, træthed, asteni; ofte - infusionsreaktioner ⁶, perifert ødem; sjældent - ekstravasation på infusionsstedet ⁷.

Forklaring til noter:

¹ Ifølge forskningsresultater forekom trombocytopeni med en frekvens på 31,4%. I de fleste tilfælde er lidelsen var af den 1. eller 2. sværhedsgrad (blodpladetal ≥ 50.000 / mm ³), med den største nedgang i blodpladetælling observeret på den 8. dag efter indgivelsen af Kadsila. Den asiatiske race havde en højere forekomst og sværhedsgrad af trombocytopeni. Uanset race, forekomsten af grad 3 og 4 nyrefunktion (<50.000 / mm ³) blev 11,3%. Hyppigheden af svær (≥ grad 3) blødning var 1,7% i repræsentanter for asiatiske lande - 1%.

² Overfølsomhedsreaktioner udviklet med en frekvens på 2,6% var overvejende milde til moderate og forsvandt efter passende behandling. Overtrædelser af 3. og 4. sværhedsgrad blev ikke registreret.

³ Hos 5,3% af patienterne behandlet med Kadsila blev antistoffer mod trastuzumab emtansin påvist på et eller flere tidspunkter efter administration af opløsningen. Den kliniske betydning af dette fænomen er ikke fastslået.

⁴ Venstre ventrikulær dysfunktion under lægemiddelterapi blev observeret hos 2% af patienterne. I de fleste tilfælde var der et asymptomatisk fald i LVEF på grad 1 eller 2. Forekomsten af grad 3 og 4 dysfunktion var 0,3%; lidelsen udviklede sig normalt i begyndelsen af behandlingen (i cyklus 1-2). Hos patienter med LVEF ≤ 45% anbefales omhyggelig overvågning af venstre ventrikulær ejektionsfraktion.

⁵ Forøgelsen af aktiviteten af aminotransferaser i den 1-4. Grad af sværhedsgrad og virkningen af akkumuleringen af aminotransferaser i blodserumet, observeret ved brug af Kadsila, var normalt reversibel. Den maksimale stigning i aktiviteten af aminotransferaser blev noteret på den 8. dag efter indgivelse af lægemiddel. Som regel blev denne indikator gendannet til grad 1 eller normal ved tidspunktet for den næste infusion eller inden for 30 dage efter seponering af behandlingen.

Forekomsten af øget leveraminotransferase-aktivitet hos patienter behandlet med Cadcilu var 28%. En stigning i aktiviteten af ALT og / eller ACT i 3. og 4. grad af sværhedsgrad blev observeret hos henholdsvis 4,1% og 2,8% af patienterne og forekom normalt i begyndelsen af behandlingen (i cyklus 1-6). I de fleste tilfælde var disse lidelser ikke forbundet med et ugunstigt resultat, og de funktionelle parametre i leveren blev gradvist forbedret under opfølgningen til det niveau, der tillod fortsat brug af Kadsila (ved en normal eller reduceret dosis). Der var ingen regelmæssig afhængighed af stigningen i serum ALT og / eller ACT-aktivitet på AUC, C _max og den samlede eksponering af trastuzumab emtansin eller på C _{max på} DM1.

Hyppighed af overtrædelser af andre laboratorieparametre:

øget koncentration af bilirubin: al sværhedsgrad - 21%, 3. grad - <1%, 4. grad - 0%;
øget ACT-aktivitet: al sværhedsgrad - 98%, 3. grad - 8%, 4. grad - <1%;
øget ALT-aktivitet: al sværhedsgrad - 82%, 3. grad - 5%, 4. grad - <1%;
fald i antallet af blodplader: al sværhedsgrad - 85%, 3. grad - 14%, 4. grad - 3%;
fald i hæmoglobinkoncentration: al sværhedsgrad - 63%, 3. grad - 5%, 4. grad - 1%;
fald i antallet af neutrofiler: al sværhedsgrad - 41%, 3. grad - 4%, 4. grad - <1%;
fald i kaliumkoncentration: alle sværhedsgrader - 35%, 3. grad - 3%, 4. grad - <1%.

⁶ Infusionsreaktioner kan manifestere følgende symptomer: feber, kulderystelser, hedeture, arteriel hypotension, takykardi, hvæsen, åndenød, bronkospasme. Hyppigheden af sådanne reaktioner var 4,5%. Reaktioner af 3. grad af sværhedsgrad blev bemærket meget sjældent, overtrædelser af 4. grad af sværhedsgrad blev ikke observeret. Typisk løses symptomerne inden for de første 24 timer efter afslutningen af infusionen. Forekomsten af infusionsreaktioner var ikke afhængig af dosis.

⁷ Efter infusionen med Kadsila oplevede nogle patienter reaktioner på grund af indtagelse af lægemidlet under huden: hudirritation, ømhed, erytem, ødem på injektionsstedet. Oftest forekom disse reaktioner inden for 24 timer efter infusionen og var normalt milde. Efter administration af lægemidlet anbefales det at observere patienten for udseendet af subkutane infiltrater. Der er ingen specifik behandling for manifestationer af ekstravasation.

Overdosis

I de fleste af de kendte tilfælde af overskridelse af den anbefalede dosis Kadsila udviklede trombocytopeni. Døden blev rapporteret ca. 3 uger efter, at patienten fejlagtigt fik 6 mg / kg, men dødsårsagen og dens tilknytning til trastuzumab emtansin er ikke fastslået.

Modgiften er ukendt. Hvis den anbefalede dosis blev overskredet, bør patientens tilstand overvåges omhyggeligt for tegn på bivirkninger, om nødvendigt bør symptomatisk behandling ordineres.

specielle instruktioner

Kadsila kan kun ordineres til patienter med tumoroverekspression af HER2-proteinet som bestemt ved IHC-metoden eller amplifikation af HER2-genet som bestemt ved ISH-metoden. De anvendte testmetoder skal valideres.

Klinisk erfaring med anvendelse af Kadsila til patienter med ECOGPS ≥ 2 (skalaen fra Eastern Cooperative Oncology Group til vurdering af den generelle tilstand) er utilstrækkelig, lægemidlets sikkerhed og effekt er ikke fastlagt.

Kvinder i den reproduktive alder såvel som mandlige patienter skal bruge pålidelig prævention under behandlingen og i 7 måneder efter den sidste dosis.

Overfølsomhedsreaktioner

I løbet af behandlingsperioden er det nødvendigt nøje at overvåge patientens tilstand for udvikling af allergiske reaktioner, hvis manifestationer kan ligne symptomerne forårsaget af administrationen af opløsningen (infusionsreaktioner).

Tilfælde af alvorlige anafylaktiske reaktioner er kendt.

I det rum, hvor introduktionen af Kadsila gennemføres, skal der gives de nødvendige lægemidler og udstyr til nødhjælp i tilfælde af overfølsomhedsreaktioner.

Hvis der var en ægte overfølsomhedsreaktion (karakteriseret ved en stigning i sværhedsgrad med hver efterfølgende infusion), annulleres Kadsela fuldstændigt.

Sikkerheden ved yderligere anvendelse af Kadsila er ikke fastlagt hos patienter, der med den tidligere administration af trastuzumab udviklede overfølsomhedsreaktioner, der krævede seponering af behandlingen. Lægen beslutter muligheden for at fortsætte behandlingen med lægemidlet.

Infusionsreaktioner

Med introduktionen af Kadsila, især under den første infusion, er det nødvendigt nøje at overvåge patientens tilstand for udvikling af infusionsreaktioner. De kan manifestere sig ved et eller flere symptomer, såsom feber, kulderystelser, hedeture, arteriel hypotension, takykardi, hvæsende vejrtrækning, bronkospasme.

I de fleste tilfælde var de observerede reaktioner milde eller moderate og blev løst inden for de første dage efter afslutningen af lægemiddeladministrationen. Hvis der er en klinisk signifikant reaktion, afbrydes infusionen, indtil symptomerne forsvinder.

Hvis behandlingen genoptages, skal patienten overvåges nøje. Hvis reaktionerne var livstruende, annulleres Kadsela fuldstændigt.

Sikkerheden ved yderligere anvendelse af lægemidlet er ikke fastlagt hos patienter, der med den tidligere administration af trastuzumab udviklede infusionsreaktioner, der krævede seponering af behandlingen. Efter svære infusionsreaktioner beslutter lægen, om behandlingen skal fortsættes.

Neurotoksicitet

Tilfælde af udvikling af perifer neuropati (hovedsagelig sensorisk), hovedsagelig af 1. sværhedsgrad, er rapporteret.

Effekten og sikkerheden af Kadsila er ikke fastlagt for patienter, der har grad 3-4 perifer neuropati på tidspunktet for udnævnelsen.

I alvorlige lidelser afbrydes behandlingen, indtil symptomerne er helt løst, og en tilstand på 1-2 sværhedsgraden opnås. Patienten skal overvåges for tegn på neurotoksicitet.

Hepatotoksicitet

Kadsilas hepatotoksicitet manifesteredes hovedsageligt af en forøgelse af aktiviteten af grad 1-4 aminotransferaser med en akkumuleringseffekt. Der var ingen kliniske symptomer.

Tilfælde af udvikling af alvorlige hepatobiliære lidelser, såsom nodulær regenerativ hyperplasi i leveren og dødelig medikamentinduceret leverskade, er kendt. Yderligere risikofaktorer kan være samtidige sygdomme og samtidig administration af lægemidler med en potentiel hepatotoksisk virkning.

Før udnævnelsen af Kadsila og før hver efterfølgende administration af opløsningen er det nødvendigt at vurdere patientens leverfunktion.

Hos patienter med forhøjet ALT-aktivitet før behandling (for eksempel i nærværelse af levermetastaser) øges risikoen for øgede leverfunktionsparametre og udviklingen af hepatotoksicitet på 3-5 grad af sværhedsgrad. I dette tilfælde skal anbefalinger til dosisreduktion eller midlertidig annullering af Kadsila følges afhængigt af niveauet af øget aktivitet af hepatiske aminotransferaser og indholdet af total bilirubin.

Hos patienter, der har en aminotransferaseaktivitet på> 2,5 ULN eller en samlet bilirubinkoncentration> 1,5 ULN inden behandling, er effekten og sikkerheden af trastuzumab emtansin ikke blevet undersøgt.

I tilfælde af en stigning i aktiviteten af aminotransferaser i serum på mere end 3 VGN med en total bilirubin på mere end 2 VGN, bør behandlingen med lægemidlet stoppes fuldstændigt.

På grund af portalhypertension af ikke-cirrotisk oprindelse er det muligt at udvikle nodulær regenerativ hyperplasi i leveren (URH), en sjælden sygdom, hvor der som følge af godartet transformation af parenkymet dannes flere små regenerative knuder i leveren.

Alle patienter med klinisk manifestation af portalhypertension og / eller cirrose påvist ved computertomografi i leveren (i fravær af symptomer, inklusive øget aktivitet af aminotransferaser), bør diagnosticeres med urinvejsbilleddannelse. Hvis diagnosen bekræftes, annulleres Kadsela fuldstændigt.

Trombocytopeni

Der bemærkes ofte et fald i antallet af blodplader på baggrund af kræftbehandling. Udviklingen af trombocytopeni er den mest almindelige årsag til fuldstændig annullering af Kadsila.

Tilfælde af dødelig blødning er kendt. Der er rapporteret om alvorlig blødning, især intrakraniel blødning. Hyppigheden af overtrædelser afhænger ikke af race. Nogle patienter med svær blødning fik samtidig antikoagulantbehandling.

Omhyggelig observation i løbet af lægemiddelbehandling er påkrævet for patienter med en blodpladetælling på mindre end 100.000 / mm ³, samt at tage antikoagulanter (f.eks heparin eller warfarin).

Hos patienter, hvis blodpladetal WAS <100.000 / mm ³ ved påbegyndelse af behandling, sikkerheden og effektiviteten af trastuzumab emtansine er ikke klarlagt.

Det anbefales, at antallet af blodplader bestemmes før hver infusion af Kadsila.

Med udviklingen af trombocytopeni ≥ grad 3 (<50.000 / mm ³), er Kadsela ophøre indtil symptomerne forsvinder, og der opnås en grad 1 betingelse (≥ 75.000 / mm ³).

Venstre ventrikulær dysfunktion

Kadsila øger risikoen for at udvikle dysfunktion i venstre ventrikel. Der er kendte tilfælde af LVEF <40%, hvilket er ledsaget af sandsynligheden for symptomatisk kongestiv hjertesvigt.

I kliniske forsøg med adjuverende trastuzumab afslørede følgende risikofaktorer for ugunstige hjertehændelser: alder over 50 år, højt kropsmasseindeks (> 25 kg / m ²), oprindeligt lav værdi af venstre ventrikulær ejektionsfraktion (<55%), lav værdi af LVEF før eller efter adjuvans paclitaxel-behandling, tidligere behandling med antracykliner, tidligere eller samtidig brug af antihypertensiva.

Før udnævnelsen af Kadsila og i løbet af hele brugen, mindst en gang hver 3. måned, skal der udføres en standard hjerteundersøgelse af patienten inklusive radioisotop ventrikulografi eller ekkokardiografi.

I tilfælde af udvikling af venstre ventrikulær dysfunktion reduceres dosen af Kadsila, administrationen suspenderes midlertidigt, eller behandlingen stoppes fuldstændigt (de tilsvarende anbefalinger er angivet i afsnittet "Administration og dosering").

Sikkerhed og effekt af Kadsila er ikke undersøgt i følgende tilfælde: LVEF <50% før behandling; en historie med kronisk hjertesvigt dyspnø i hvile forårsaget af samtidig patologi eller progression af en ondartet sygdom; alvorlige hjerterytmeforstyrrelser, der kræver lægemiddelterapi; ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt, der opstod inden for 6 måneder før starten af det terapeutiske forløb.

Lungesygdomme

Det blev rapporteret om udviklingen af diffus interstitiel lungesygdom (IBD), især pneumonitis under behandling med lægemidlet. I nogle tilfælde har sygdommen ført til udviklingen af akut respiratorisk nødsyndrom og død. IBD kan manifestere sig ved følgende symptomer: åndenød, hoste, træthed, infiltrerer i lungerne. Hvis diagnosen bekræftes, annulleres Kadsela fuldstændigt.

Risikoen for lungesygdomme øges hos patienter med hviledyspnø på grund af comorbiditet eller progression af ondartet sygdom.

Bortskaffelsesinstruktioner

Ubrugt eller udløbet produkt bør ikke komme ind i miljøet. Det skal ikke bortskaffes sammen med husholdningsaffald eller spildevand.

Destruktion af lægemidlet skal udføres i overensstemmelse med kravene fra den medicinske institution.

Indflydelse på evnen til at føre køretøjer og komplekse mekanismer

Virkningen af Kadsely på reaktionshastighed og koncentrationsevnen er ikke undersøgt. Det vides imidlertid om forekomsten af nogle negative virkninger, såsom svimmelhed, sløret syn, øget træthed, infusionsreaktioner. Med deres udvikling rådes patienter til at afstå fra at køre bil og udføre potentielt farligt arbejde.

Påføring under graviditet og amning

Kadsila er kontraindiceret under graviditet og amning.

Hvis graviditet forekommer i perioden med kræftbehandling, skal patienten straks informere sin læge om det. Hun bør informeres om sandsynligheden for en negativ indvirkning på fostrets udvikling. I tilfælde af fortsættelse af lægemiddelterapi er det nødvendigt med omhyggelig medicinsk kontrol.

Pædiatrisk anvendelse

Kadsila er kontraindiceret i barndommen og ungdommen (op til 18 år), da dets effektivitet og sikkerhed hos pædiatriske patienter ikke er fastslået.

Med nedsat nyrefunktion

Ved mild (CC 60-89 ml / min) og moderat (CC 30-59 ml / min) grad af nyresvigt er det ikke nødvendigt at justere behandlingsregimet.

Der er ingen oplysninger om brugen af Kadsila til patienter med alvorlig nyresvigt, inklusive i terminalfasen (CC <30 ml / min).

Til krænkelser af leverfunktionen

I tilfælde af let og moderat funktionsnedsættelse af leverfunktionen justeres den indledende dosis af Kadsila ikke, men behandlingen udføres under tæt medicinsk overvågning, da det antineoplastiske middel har en kendt hepatotoksicitet.

Der er ingen oplysninger om brugen af Kadsila til patienter med svært nedsat leverfunktion.

Brug til ældre

Der er ikke behov for at justere den indledende dosis Kadsila til patienter i alderen 65-75 år. Sikkerheden og effektiviteten af behandlingen hos patienter over 75 år er ukendt, da den kliniske erfaring med behandling af mennesker i denne aldersgruppe er meget begrænset.

Lægemiddelinteraktioner

Der er ikke udført særlige studier af interaktionen mellem trastuzumab emtansin og andre lægemidler.

Det er nødvendigt at undgå samtidig administration af potente hæmmere af CYP3A4-isoenzymet (såsom nelfinavir, telithromycin, saquinavir, ritonavir, nefazodon, atazanavir, clarithromycin, ketoconazol, indinavir, voriconazol, itraconazol), da denne kombination kan føre til en forøgelse af toksin i DM … Det anbefales at vælge et alternativt lægemiddel uden eller minimal hæmmende virkning på CYP3A4-isoenzymet.

Hvis det ikke er muligt at undgå brugen af potente hæmmere af CYP3A4-isoenzymet, bør lægen overveje muligheden for at udsætte infusionen af Kadsila, indtil hæmmeren af CYP3A4-isoenzymet fjernes fra blodbanen (ca. 3 af dets halveringstid). Hvis det er umuligt at overføre behandling med trastuzumab emtansin, skal patienten monitoreres nøje for udviklingen af mulige bivirkninger.

Analoger

Kadsilas analoger er Avastin, Arzerra, Bevacizumab, Blintsito, Vektibiks, Gertikad, Kitruda, Mabtera, Opdivo, Perieta, Removab, Tecentrik, Tsiramza, Erbitux osv.

Vilkår og betingelser for opbevaring

Opbevares utilgængeligt for børn ved en temperatur på 2-8 ° C (i køleskabet uden frysning).

Holdbarheden er 3 år.

Betingelser for udlevering fra apoteker

Udleveres efter recept.

Anmeldelser om Kadsil

Der er få rapporter om stoffet, da det begyndte at blive brugt relativt for nylig. Imidlertid kalder mange allerede Kadsilu, som er en kombination af humaniserede monoklonale antistoffer (trastuzumab) og en tubulinpolymerisationsinhibitor DM1, et reelt gennembrud i behandlingen af brystkræft.

På specialiserede fora og websteder er anmeldelser af Kadsil fra patienter også positive. De bemærker den store antitumoreffekt af lægemidlet og ganske acceptabel tolerance. Bivirkninger inkluderer kulderystelser, feber, smerter i rygsøjlen og knogler, men disse reaktioner løses normalt inden for få dage efter infusionen. Omkostningerne ved lægemidlet anslås til meget høje.

Prisen på Kadsila på apoteker

Afhængig af salgsregionen og apotekets netværk kan prisen på Kadsela for 1 flaske være: dosis på 100 mg - 63.500–96.200 rubler, dosis på 160 mg - 105.300–158.000 rubler.

Maria Kulkes Medicinsk journalist Om forfatteren

Uddannelse: Første Moskva State Medical University opkaldt efter I. M. Sechenov, specialitet "General Medicine".

Oplysninger om lægemidlet er generaliseret, kun til informationsformål og erstatter ikke de officielle instruktioner. Selvmedicinering er sundhedsfarligt!