Stivarga - Instruktioner Til Brug Af Stoffet, Anmeldelser, Pris, Analoger

2024 Forfatter: Rachel Wainwright | [email protected]. Sidst ændret: 2023-12-15 07:39

Stivarga

Stivarga: brugsanvisning og anmeldelser

1. 1. Frigør form og sammensætning
2. 2. Farmakologiske egenskaber
3. 3. Indikationer for brug
4. 4. Kontraindikationer
5. 5. Påføringsmetode og dosering
6. 6. Bivirkninger
7. 7. Overdosering
8. 8. Særlige instruktioner
9. 9. Påføring under graviditet og amning
10. 10. Brug i barndommen
11. 11. I tilfælde af nedsat nyrefunktion
12. 12. For krænkelser af leverfunktionen
13. 13. Brug til ældre
14. 14. Lægemiddelinteraktioner
15. 15. Analoger
16. 16. Vilkår og betingelser for opbevaring
17. 17. Betingelser for udlevering fra apoteker
18. 18. Anmeldelser
19. 19. Pris på apoteker

Latinsk navn: Stivarga

ATX-kode: L01XE21

Aktiv ingrediens: regorafenib (regorafenib)

Producent: Bayer Pharma, AG (Bayer Pharma, AG) (Tyskland)

Beskrivelse og fotoopdatering: 27.11.2018

Stivarga er et lægemiddel mod kræft, en proteinkinasehæmmer.

Frigør form og sammensætning

Doseringsform - filmovertrukne tabletter: lyserød, oval; præget på den ene side - BAYER, på den anden - "40" (28 tabletter + 1 tørremiddel i en hvid uigennemsigtig polyethylenflaske, forseglet med en skruehætte med en børnesikker sikkerhedslås, udstyret med en forseglingsindsats; i en papkasse 1 eller 3 flasker og instruktioner om brugen af Stivarga).

Sammensætning til 1 tablet:

• aktiv ingrediens: regorafenib - 40 mg;
• hjælpestoffer: croscarmellosenatrium - 154 mg, povidon-25 - 160 mg, magnesiumstearat - 3,6 mg, kolloid siliciumdioxid - 2,4 mg, MCC (mikrokrystallinsk cellulose) - 100 mg;
• filmskal: opadry II ^TM 85G35294 lyserød [jernoxidrød (E172), gul jernoxid (E172), macrogol / PEG 3350, lecithin, delvist hydrolyseret polyvinylalkohol, titandioxid (E171), talkum] - 12 mg.

Farmakologiske egenskaber

Farmakodynamik

Virkningsmekanismen for regorafenib er baseret på dens hæmmende virkning mod adskillige proteinkinaser, inklusive dem, der er involveret i tumorangiogenese (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenese (KIT, RET, RAF-1, BRAF og BRAF ^v600E), og også indeholdt i tumormikromiljøet (PDGFR, FGFR).

F.eks. Inhiberer regorafenib mutant kinase KIT, som er en nøgle onkogen faktor i udviklingen af stromale tumorer i mave-tarmkanalen (GIT) og derved blokerer spredning af tumorceller. Ifølge resultaterne af prækliniske studier blev det fundet, at regorafenib har en udtalt antitumoreffekt, demonstreret i en lang række tumormodeller (inklusive gastrointestinale stromale tumorer og kolorektal cancer). Effekten af Stivarga skyldes dets antiangiogene og antiproliferative virkninger. Derudover har regorafenib vist antimetastatiske virkninger in vivo. Dets vigtigste metabolitter M-2 og M-5 er sammenlignelige med hensyn til deres effektivitet i in vitro- og in vivo-modeller med regorafenib.

Farmakokinetik

De vigtigste farmakokinetiske egenskaber ved Stivarga:

• absorption: efter indtagelse af regorafenib i tabletter er den gennemsnitlige relative biotilgængelighed sammenlignet med regorafenib i form af oral opløsning 69-83%. Den gennemsnitlige værdi af den maksimale plasmakoncentration (C _max2,5 mg / l, regorafenib, opnås 3-4 timer efter oral administration af en enkelt dosis på 160 mg (4 tabletter på 40 mg). Det højeste niveau af regorafenib og dets vigtigste metabolitter M-2 (N-oxid) og M-5 (N-oxid og N-desmethyl), der har farmakologisk aktivitet, observeres i tilfælde af at tage Stivarga efter morgenmad indeholdende en lav mængde fedt sammenlignet med at tage tabletter efter morgenmaden med et højt fedtindhold eller på tom mave. Sammenlignet med at tage stoffet på tom mave øges eksponeringen af regorafenib, når det tages efter morgenmaden med et højt fedtindhold, med 48%, når det tages efter morgenmaden med et lavt fedtindhold - med 36%. Når Stivarga tages efter en fedtfattig morgenmad, er eksponeringen for de aktive metabolitter af regorafenib (M-2 og M-5) højere, og efter en fedtfattig morgenmad er den lavere.end når det tages på tom mave
• fordeling: på den farmakokinetiske kurve "koncentrationstid" i regorafenib og dets vigtigste metabolitter efter indtagelse af Stivarga i 24 timer skelnes der adskillige toppe, hvilket skyldes lever-tarmrecirkulation af regorafenib. In vitro viser stoffet en høj forbindelse med blodplasma-proteiner - på niveauet 99,5% er forbindelsen med blodproteiner af dets aktive metabolitter M-2 og M-5 højere og er henholdsvis 99,8% og 99,95%;
• biotransformation: regorafenib metaboliseres hovedsageligt i leveren ved oxidation med deltagelse af CYP3A4-isoenzymet samt gennem glucuronidering med deltagelse af UGT1A9-enzymet til dannelse af to hoved- og seks sekundære farmakologisk inaktive metabolitter. Den farmakologiske aktivitet af de vigtigste cirkulerende plasma metabolitter af regorafenib (M-2 og M-5) og deres koncentration stationære blod (C _ss) svarer til dem af regorafenib. Under påvirkning af mave-tarmkanalens mikroflora er metabolitter i stand til at komme sig og gennemgå hydrolyse, hvorefter reabsorption af det ukonjugerede lægemiddel og dets metabolitter er mulig, den såkaldte. lever-tarm recirkulation;
• udskillelse: Efter oral administration af Stivarga er halveringstiden (T _1/2) fra regorafenibs plasma og den aktive metabolit M-2 20-30 timer. For metabolitten M-5 er dette tal ca. 60 timer (fra 40 til 100 timer). Op til 90% af dosis af det radioaktivt mærkede lægemiddel udskilles inden for 12 dage efter administration: 71% udskilles gennem tarmen (som den oprindelige forbindelse - 47%, i form af metabolitter - 24%), elimineres ca. 19% af nyrerne i form af glucuronider. Udskillelsen af glucuronider i nyrerne i ligevægtstilstand er reduceret og er <10%. Moderforbindelsen, der findes i afføring, kan være produktet af gastrointestinal nedbrydning af glucuronider, resultatet af reduktion af M-2-metabolitten (N-oxid) eller resten af et uabsorberet lægemiddel.

Når Css når Css, øges _den systemiske virkning af regorafenib, når man tager en dosis, der ikke overstiger 60 mg (1,5 tabletter) proportionalt. Når man tager højere doser, er denne afhængighed mindre proportional. Kumulation af stoffet, når det når _{Css, er} ca. 2 gange højere end dets plasmaniveau, svarende til T _1/2 og hyppigheden af at tage Stivarga.

At tage regorafenib oralt i en dosis på 160 mg (4 tabletter) giver et gennemsnitligt _Css i blodplasma på 3,9 mg / l (8,1 μmol). Plasmakorrelation af C _{max for} regorafenib og C _{min for} regorafenib er mindre end 2.

Begge aktive metabolitter (både M-2 og M-5) er karakteriseret ved ikke-lineær kumulation i blodplasma. På grund af en enkelt dosis regorafenib er deres koncentrationer meget lavere end for moderforbindelsen. Med langvarig brug af C _ss metabolitter og regorafenib er sammenlignelige.

Funktioner af farmakokinetiske parametre for forskellige patientgrupper:

• nedsat leverfunktion: let til moderat nedsat leverfunktion (klasse A og B i henhold til Child-Pugh-klassifikationen) - de farmakokinetiske parametre for regorafenib adskiller sig ikke fra dem hos patienter med normal leverfunktion. Alvorlig leversvigt (Child-Pugh klasse C) - Regorafenibs farmakokinetik er ikke undersøgt. Da leveren spiller en vigtig rolle i udskillelsen af regorafenib, kan virkningerne af Stivarga forværres hos patienter med svær nedsat funktion.
• nedsat nyrefunktion: mild til moderat nyresvigt - i ligevægt er eksponeringen for regorafenib og eksponeringen af dets metabolitter M-2 og M-5 ikke forskellig fra dem hos patienter med normal nyrefunktion. Alvorlig nyresvigt eller sluttrin - Regorafenibs farmakokinetik er ikke undersøgt;
• avanceret alder: i aldersintervallet 29-85 år blev der ikke fundet nogen effekt af patientens alder på Stivargas farmakokinetik;
• etnicitet, køn: der var ingen forskelle i regorafenibs farmakokinetik afhængigt af race og køn hos patienten;
• elektrofysiologiske aspekter af hjerteaktivitet (forlængelse af QT-intervallet): hos kræftpatienter blev forlængelse af QT-intervallet i ligevægt ikke afsløret, når man tog Stivarga i en dosis på 160 mg (4 tabletter).

Indikationer til brug

Stivarg anbefales til behandling af metastatisk kolorektal cancer hos patienter, der allerede har gennemgået eller ikke er indiceret til kemoterapi med fluorpyrimidinlægemidler. Stivarga bruges til behandling af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) og behandling rettet mod epidermal vækstfaktorreceptorer (EGFR).

Lægemidlet ordineres til behandling af inoperable eller metastatiske gastrointestinale stromale tumorer, når de udvikler sig under behandling med imatinib og sunitinib, eller hvis patienten er intolerant over for denne type behandling.

Administration af Stivarga er vist for hepatocellulært carcinom hos patienter, der allerede har fået sorafenib-behandling.

Kontraindikationer

Absolut:

• leverinsufficiens klasse C (svær) i henhold til Child-Pugh klassifikationen;
• nyresvigt i terminalfasen (ingen erfaring med klinisk brug)
• perioden med graviditet og amning (amning)
• børn og unge under 18 år
• individuel overfølsomhed over for regorafenib såvel som enhver anden komponent i lægemidlet.

Relative kontraindikationer, som Stivarga skal bruges med forsigtighed:

• nedsat leverfunktion i klasse A og B (mild og moderat) i henhold til Child-Pugh klassifikationen;
• tilstedeværelsen af risikofaktorer for blødning, kombineret brug med antikoagulantia og andre lægemidler, der øger risikoen for blødning;
• Iskæmisk hjertesygdom (iskæmisk hjertesygdom).

Stivarga, brugsanvisning: metode og dosering

Tabletterne er beregnet til oral administration og skal sluges hele og skylles ned med vand.

Stivarga bør kun ordineres af en læge med erfaring i kræftbehandling.

Kursets varighed er 4 uger og inkluderer en 3-ugers periode med at tage lægemidlet i den anbefalede daglige dosis på 160 mg (4 tabletter på 40 mg) og en uges pause i at tage Stivarga (i 4. uge fra starten af behandlingen).

Tabletterne tages dagligt på samme tid ad gangen efter et måltid, der indeholder en lav (mindre end 30%) mængde fedt.

Når det næste indtag af Stivarga går glip af, skal p-pillen tages samme dag, så snart patienten husker det. Du kan ikke tage en dobbeltdosis på en dag for at kompensere for den glemte dosis af lægemidlet.

Hvis der opkastes efter indtagelse af lægemidlet, skal du ikke tage en ekstra Stivarga-tablet.

Det anbefales at fortsætte behandlingen, så længe lægemidlets kliniske virkning opretholdes, eller indtil der udvikles en uacceptabel toksisk virkning.

Den maksimale terapeutiske dosis af regorafenib er 160 mg (4 tabletter). Subjektiv tolerance og sikkerhed ved behandling kan kræve midlertidig ophør og / eller dosisreduktion af Stivarga. På hvert trin af dosisjustering reduceres den med 40 mg (1 tablet), den laveste anbefalede daglige dosis er 80 mg.

I kliniske studier var der ingen signifikante forskelle i sikkerhed og virkning af regorafenib, afhængigt af patientens køn eller etnicitet, og dosisjustering af Stivarga under hensyntagen til disse forskelle er derfor ikke påkrævet.

Bivirkninger

I placebokontrollerede kliniske forsøg, der vurderede den generelle sikkerhedsprofil for Stivarga, deltog mere end 4,8 tusind patienter, der fik behandling i fase III af sygdommen. Gruppen inkluderede 636 patienter med metastatisk kolorektal cancer, 132 med GIST (gastrointestinal stromal tumor) og 374 med hepatocellulært carcinom.

De hyppigste bivirkninger (ud af 100 patienter i 30 tilfælde eller mere) var asteni, træthed, palmar-plantar erytrodysæstesi, dysfoni, diarré, nedsat appetit / fødeindtagelse, forhøjet blodtryk (BP), infektiøse læsioner.

De mest alvorlige bivirkninger var leverskader, gastrointestinal perforering og blødning.

Bivirkninger fra humane systemer og organer, der er anført nedenfor, blev observeret, når Stivarga blev brugt i kliniske forsøg (fordelt efter registreringsfrekvens i overensstemmelse med følgende skala: meget ofte - mere end 0,1; ofte - 0,01-0,1; sjældent - 0,001-0,01; sjældent - 0,0001-0,001):

• blod og lymfesystem: meget ofte - trombocytopeni, anæmi; ofte - leukopeni;
• hjerte-kar-system: meget ofte - blødning ¹, en stigning i blodtrykket; sjældent - myokardieinfarkt, iskæmisk hjertesygdom, hypertensiv krise;
• luftvejene, organer i brystet og mediastinum: meget ofte - dysfoni;
• Mave-tarmkanalen: meget ofte - diarré, stomatitis, kvalme / opkastning; ofte - ageusia (dysgeusia), tørhed i mundslimhinden, gastroøsofageal refluks, gastroenteritis; sjældent - perforering af mave-tarmkanalen ¹, fistler i maven og tarmene;
• hud og subkutant væv: meget ofte - LPS (palmar-plantar syndrom), hududslæt, alopeci; ofte - øget tør hud, eksfolierende dermatitis; sjældent - onychomycosis, erythema multiforme; sjældent - Stevens-Johnsons syndrom, Lyells syndrom (toksisk epidermal nekrolyse);
• hepatobiliær system: meget ofte - hyperbilirubinæmi; ofte - øget aktivitet af levertransaminaser; sjældent - svær leverdysfunktion ^{1 *};
• nervesystem: meget ofte - cephalalgi (hovedpine); ofte rysten; sjældent - reversibel posterior encefalopati (syndrom)
• nyrer og urinveje: ofte - proteinuri;
• muskel- og bindevæv: ofte - muskelstivhed;
• endokrine system: ofte - hypothyroidisme;
• stofskifte og ernæring: meget ofte - nedsat appetit / fødeindtagelse; ofte - hypophosphatemia, hypokalemia, hypocalcemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hyperuricemia;
• laboratoriedata og instrumentelle forskningsdata: meget ofte - et fald i kropsvægt; ofte - en stigning i aktiviteten af amylase og lipase, afvigelse af det internationale normaliserede forhold (MHO) fra normen;
• godartede, ondartede, uspecificerede neoplasmer (inklusive cyster og polypper): sjældent - keratoacanthoma i huden, pladecelle hudkræft;
• infektioner og angreb: meget ofte - infektiøse læsioner;
• generelle lidelser: meget ofte - asteni / generel svaghed, hypertermi, smerter ved forskellige lokaliseringer, betændelse i slimhinderne.

¹ Død er rapporteret som et resultat af en bivirkning.

^** Opfylder kriterierne i den internationale ekspertgruppe om skader på lægemiddellever.

Ifølge kliniske studier:

• leverdysfunktion: Leverdysfunktion begyndte i de fleste episoder inden for de første 2 måneders behandling og var karakteriseret ved beskadigelse af hepatocytter med en samtidig stigning i aktiviteten af levertransaminaser, mere end 20 gange højere end ULN, og en stigning i bilirubinniveauer. Alvorlig leverskade med dødelig udgang hos patienter med japansk nationalitet, der fik Stivarga, blev observeret oftere end hos patienter med andre nationaliteter (henholdsvis ca. 1,5% og mindre end 0,1%);
• blødning: ifølge resultaterne af placebokontrollerede fase III-studier hos patienter behandlet med Stivarga var den samlede blødningsfrekvens 18,2% i placebogruppen - 9,5%. I de fleste tilfælde var blødningen mild (1.) eller moderat (2.) sværhedsgrad - 15,2%. Oftest blev næseblod noteret - 6,1%. Dødsfald som følge af blodtab var sjældne - 0,7% og var hovedsageligt forbundet med beskadigelse af fordøjelsessystemet, åndedrætsorganerne og urinvejsorganerne;
• Infektiøse læsioner: I fase III placebokontrollerede forsøg var patienter behandlet med Stivarga mere tilbøjelige til at have infektiøse sygdomme end dem i placebogruppen (henholdsvis 31,6% og 17,2%). Infektioner i gruppen, der fik lægemidlet, var oftere mild (1.) eller moderat (2.) sværhedsgrad - 23% (inklusive urinvejsinfektioner - 5,7%, nasopharyngitis - 4%, hud candidiasis / slimhinder og systemisk mykose - 3,3%, lungebetændelse - 2,6%). Hyppigheden af dødsfald som følge af udviklingen af infektion blev oftere observeret hos patienter, der fik Stivarga og udgjorde 1% versus 0,3% i placebogruppen; de var først og fremmest forbundet med en infektiøs læsion i luftvejene;
• LPS eller palmar-plantar erythrodysæstesi: ifølge resultaterne af placebokontrollerede fase III-studier var den samlede forekomst af LPS hos patienter med metastatisk kolorektal cancer behandlet med Stivarga 51,4%, i placebogruppen var dette tal 6,5%. I gastrointestinale stromale tumorer var den samlede forekomst af LPS hos patienter behandlet med Stivarga 66,7% og i placebogruppen - 15,2%. I hepatocellulært carcinom i gruppen, der modtog lægemidlet, blev LPS observeret i 51,6% i placebogruppen - i 7,3%. De fleste tilfælde af LPS i gruppen, der modtog lægemidlet, blev observeret i den første behandlingscyklus og var oftere milde (1.) eller moderate (2.) sværhedsgrad: med metastatisk kolorektal cancer - 34,3% med gastrointestinale stromale tumorer - 44, 7%,med hepatocellulært carcinom - 39,3%. Forekomsten af grad 3 LPS hos patienter med metastatisk kolorektal cancer / gastrointestinale stromale tumorer / hepatocellulært carcinom var henholdsvis 17,1% / 22% / 12,3%;
• stigning i blodtryk: ifølge resultaterne af placebokontrollerede studier af fase III var den samlede hyppighed af tilfælde af forhøjet blodtryk hos patienter med metastatisk kolorektal cancer, der tog Stivarga, 29,6% hos forsøgspersoner fra placebogruppen - 7,5%. Med gastrointestinale stromale tumorer var den samlede forekomst af forhøjet blodtryk hos patienter, der fik lægemidlet, 60,6% mod 25,8% i placebogruppen. I hepatocellulært carcinom var den samlede forekomst af forhøjet blodtryk hos patienter, der fik lægemidlet, 31% mod 6,2% i placebogruppen. De fleste af tilfældene med forhøjet blodtryk hos patienter, der fik Stivarga, blev registreret under den første behandlingscyklus og havde mild (1.) og moderat (2.) sværhedsgrad: ved metastatisk kolorektal cancer - 20,9% i gastrointestinale stromale tumorer - 31,1%med hepatocellulært carcinom - 15,8%. Stigningen i blodtryk fra 3. grad var: med metastatisk kolorektal cancer - 8,7%, med gastrointestinale stromale tumorer - 27,3%, med hepatocellulær cancer - 15,2%. En stigning i blodtryk med svær (4.) grad blev registreret 1 gang hos en patient med en gastrointestinal stromal tumor;
• Proteinuri: I fase III placebokontrollerede forsøg var den kumulative forekomst af behandlingsrelateret proteinuri blandt patienter med metastatisk kolorektal cancer 9,1% mod 1,9% i placebogruppen. Efter udviklingen af proteinuria i gruppen, der tog stoffet, hos 35,6% af patienterne i placebogruppen - i 54,5% vendte staten ikke tilbage til de oprindelige værdier. I gastrointestinale stromale tumorer var den samlede forekomst af proteinuri hos patienter, der fik lægemiddelbehandling, 6,8% versus 1,5% i placebogruppen;
• kardiovaskulære patologier: ifølge resultaterne af alle igangværende kliniske studier blev bivirkninger i form af hjertelidelser (af al sværhedsgrad) under Stivarga-behandling oftere registreret hos patienter i alderen 75 år og derover (N = 410) end hos patienter under en alder af 75 år gammel (N = 4108) - henholdsvis 13,7% og 6,5%;
• data fra laboratorie- og instrumentstudier: ifølge resultaterne af to placebokontrollerede fase III-studier var koncentrationen af skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) højere end VGN hos 34,6% af patienterne, der fik Stivarga, og hos 17,2% af patienterne i placebogruppen. TSH-niveauet, der oversteg VGN fire gange, blev registreret hos 6,5% af patienterne, der fik lægemidlet, og hos 1,3% af forsøgspersonerne i placebogruppen. Koncentrationen af fri triiodothyronin (fri T3), som ikke nåede den nedre grænse for normen, blev observeret hos 29,2% af patienterne i gruppen, der fik lægemidlet, og hos 20,4% af patienterne i placebogruppen. Koncentrationen af fri thyroxin (fri T4), som ikke nåede den nedre grænse for normen, blev observeret hos 8,1% af patienterne i gruppen, der fik lægemidlet, og hos 5,6% af patienterne i placebogruppen. Hos patienter, der får Stivarga-behandling, ca. 4,6% af tilfældene udviklede hypothyroidisme, hvilket krævede udnævnelse af hormonbehandling.

Overdosis

I kliniske forsøg tog patienter Stivarga i en maksimal daglig dosis på 220 mg. Med en sådan overdosis var de mest almindelige bivirkninger hudreaktioner, diarré, dysfoni, tørhed i mundslimhinden, betændelse i slimhinderne, nedsat appetit, forhøjet blodtryk og generel svaghed.

Til behandling af en overdosis af regorafenib skal du straks stoppe med at tage Stivarga og starte standard symptomatisk behandling, forudsat at patienten er under lægeligt tilsyn, indtil tilstanden er stabiliseret.

Den specifikke modgift mod regorafenib er ukendt.

specielle instruktioner

Den daglige dosis Stivarga (4 tabletter - 160 g) indeholder natrium - 2,427 mmol (55,8 mg). Dette bør overvejes hos patienter på en lav eller saltfri diæt og overvåger natriumindtag.

Den daglige dosis Stivarga (4 tabletter - 160 g) indeholder 1,68 mg lecithin opnået fra soja.

Tolerabilitet af lægemidlet hos patienter med hepatocellulært carcinom, der tidligere havde modtaget sorafenib-behandling (hos hvem det blev annulleret på grund af toksicitet eller tolerance af kun små doser sorafenib mindre end 400 mg / dag) blev ikke bestemt, da mængden af data opnået i et centralt placebokontrolleret studie Fase III var ikke nok.

Virkninger på leveren

Under Stivarga-terapi blev abnormiteter i parametrene for biokemiske test af leverfunktion [alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og bilirubin] ofte registreret. Alvorlige krænkelser af leverfunktionstest (3-4 grader af sværhedsgrad) og klinisk udtalt krænkelse af leverfunktion (inklusive dødelig) blev observeret hos en lille del af patienterne.

Før behandling startes, anbefales det at analysere indikatorerne for leverfunktion (ALT, AST, bilirubin). Yderligere er det i løbet af de første to måneder efter indtagelse af Stivarga nødvendigt at overvåge leverfunktionen mindst en gang hver anden uge og derefter mindst en gang om måneden, om nødvendigt, i henhold til kliniske indikatorer.

Da regorafenib er en uridindiphosphatglucuronyltransferase (UGT1A1) -hæmmer, kan det forårsage mild indirekte (ukonjugeret) hyperbilirubinæmi hos patienter med Gilberts syndrom.

I tilfælde af forringelse af leverfunktionsindikatorer forbundet med Stivarga-behandling (i mangel af andre åbenlyse grunde, for eksempel obstruktiv gulsot eller udvikling af den underliggende sygdom), er dosisjustering af lægemidlet og overvågning af patientens tilstand påkrævet.

Infektioner

Med Stivarga-behandling registreres en stigning i hyppigheden af infektiøse sygdomme hos patienter, hvoraf nogle er dødelige. Forringelsen af patientens tilstand på baggrund af infektionens progression kræver overvejelse af spørgsmålet om at stoppe behandlingsforløbet.

Blødende

En klinisk bevist stigning i forekomsten af blødning, hvoraf nogle er dødelige, har været forbundet med Stivargas indtag. Patienter med risikofaktorer for blødning og om nødvendigt kombineret brug af regorafenib med antikoagulantia (warfarin, phenprocoumon) eller andre lægemidler, der øger risikoen for blødning, kræver overvågning af koagulogramparametre samt en generel blodprøve.

Inden behandling påbegyndes, skal patienter med skrumpelever gennemgå en undersøgelse og opfølgning af spiserørsknuder svarende til standardmetoden. Udseendet af svær blødning, hvor akut medicinsk intervention er nødvendig, kræver overvejelse af spørgsmålet om stop af kurset.

Perforering og fistler i mave-tarmkanalen

Hos patienter, der fik Stivarga, blev episoder med perforering af mave-tarmkanalen (op til døden) og dannelsen af gastrointestinale fistler registreret. Disse hændelser er forbundet med tilstedeværelsen af tumorer i bughulen.

I tilfælde af perforering af mave-tarmkanalens vægge eller fisteldannelse bør behandlingen med Stivarga seponeres.

IHD og hjerteinfarkt

Regorafenib øger forekomsten af koronararteriesygdom og hjerteinfarkt.

Patienter med ustabil angina pectoris eller forekomsten af angina pectoris inden for 3 måneder før kursusstart, patienter med nylig myokardieinfarkt (fra 6 måneder før starten af behandlingsforløbet) og hjertesvigt fra klasse II og højere i henhold til NYHA-klassificeringen (New York kardiologisk tilknytning).

Ved iskæmisk hjertesygdom er det nødvendigt at overvåge de kliniske tegn og symptomer på myokardisk iskæmi, og hvis de opstår, skal du stoppe behandlingen med Stivarga, indtil patientens tilstand er normaliseret. Lægen bør træffe beslutningen om at genoptage administrationsforløbet efter en nøje vurdering af forholdet mellem fordelene ved at tage lægemidlet og de potentielle risici i hvert enkelt tilfælde. Hvis de kliniske manifestationer af iskæmi vedvarer, bør behandlingen ikke genoptages.

Reversibelt posterior encefalopati syndrom (PRES)

Tilfælde af reversibel posterior encefalopati er rapporteret hos patienter behandlet med Stivarga. Symptomerne på PRES-syndrom er anfald, hovedpine, bevidsthedsændring, synshandicap / kortikal blindhed, undertiden i kombination med hypertension. Bekræftelse af diagnosen kræver billeddannelse af hjernen.

Hvis PRES-syndromet udvikler sig, skal behandling med lægemidler afbrydes, patienten har brug for blodtrykskontrol og vedligeholdelsesbehandling.

Forhøjet blodtryk

Stivarga øger hyppigheden af forhøjet blodtryk. Før og under indgivelsen af lægemidlet er det nødvendigt at sikre regelmæssig overvågning af blodtryk og korrektion af dets stigning i overensstemmelse med de accepterede standarder for terapi.

Med udviklingen af svær / vedvarende arteriel hypertension, der viser modstand mod tilstrækkelig antihypertensiv behandling, skal lægen midlertidigt afbryde forløbet og / eller reducere dosis af regorafenib. Udviklingen af en hypertensiv krise kræver seponering af stoffet Stivarga.

Sårhelingsforstyrrelser

Hvis det er nødvendigt at udføre større kirurgiske indgreb, anbefales det at afbryde behandlingen midlertidigt, da lægemidler med antiangiogene virkninger kan hæmme eller komplicere sårheling.

Beslutningen om at genoptage forløbet af kræftbehandling efter operationen anbefales under hensyntagen til den kliniske vurdering af tilstrækkeligheden af sårheling.

Dermal toksicitet

Når du tager Stivarga, er der ofte uønskede virkninger såsom hududslæt og palmar-plantar erytrodysæstesi. For at forhindre udvikling af toksisk erytem i håndfladerne og fødderne er det nødvendigt at kontrollere dannelsen af calluses og brugen af specielle indsatser til sko og handsker til hænder, som forhindrer tryk på såler og håndflader. Til behandling af sygdommen anbefales det at bruge keratolytiske cremer (for eksempel baseret på urinstof, salicylsyre eller α-hydroxylsyre), som udelukkende skal påføres den berørte hud samt fugtighedscremer i store mængder for at lindre symptomerne.

Om nødvendigt kan lægen beslutte at stoppe behandlingen midlertidigt og / eller nedsætte dosis Stivarga. I alvorlige eller tilbagevendende tilfælde af hudreaktioner stoppes forløbet.

Afvigelser i laboratorieværdier

Ved anvendelse af Stivarga var der en stigning i hyppigheden af elektrolytforstyrrelser (inklusive hypophosphatæmi, hypocalcemia, hyponatremia og hypokalemia) og metaboliske lidelser (inklusive en stigning i TSH niveauer, øget amylase aktivitet). Normalt er disse afvigelser fra normen milde eller moderat karakter og ledsages ikke af kliniske manifestationer. Hvis de opstår, er dosisjustering eller seponering af behandlingen ikke påkrævet.

Under kræftbehandling med brug af Stivarga anbefales det at overvåge biokemiske og metaboliske parametre. Om nødvendigt anvendes substitutionsterapi, der lever op til de accepterede standarder for behandling. Ved vedvarende eller tilbagevendende lidelser overvejes muligheden for midlertidig afbrydelse af behandlingen eller dosisreduktion. I særlige tilfælde stoppes lægemiddelterapi fuldstændigt.

Systemisk toksicitet

I løbet af eksperimentelle undersøgelser viste de ifølge resultaterne af gentagen administration af en dosis regorafenib til mus, rotter og hunde bivirkninger hovedsageligt fra leveren, nyrerne, fordøjelseskanalen, lymfatiske / hæmatopoietiske systemer, skjoldbruskkirtlen, det endokrine system, reproduktionssystemet, huden. En 26-ugers toksicitetsundersøgelse med gentagen dosis på rotter viste en let stigning i forekomsten af atrioventrikulær (AV) ventilfortykning. Dette kan skyldes accelerationen af den aldersrelaterede fysiologiske proces. Disse reaktioner blev observeret i tilfælde af systemiske eksponeringer inden for eller under området for den tilsigtede eksponering hos mennesker (når man sammenligner AUC - de samlede koncentrationer af lægemidlet i blodplasmaet i hele observationsperioden).

Ændringer i tænder og knogler såvel som bivirkninger på reproduktionssystemet var mest udtalt hos unge og voksende dyr, hvilket indikerer den potentielle risiko for Stivarga hos børn og unge.

Teratogenicitet og embryotoksicitet

Virkningen af regorafenib på human fertilitet er ikke blevet undersøgt specifikt. Men man skal tage højde for stoffets evne til at have en negativ indvirkning på reproduktionssystemet hos både mænd og kvinder.

I studier på rotter og hunde afslørede gentagen anvendelse af regorafenib ved eksponeringer lavere end den tilsigtede terapeutiske eksponering hos mennesker (sammenligning af AUC) morfologiske ændringer i testiklerne, æggestokkene og livmoderen, som kun var delvis reversible. I eksperimenter på kaniner, i tilfælde af eksponering under den påtænkte eksponering hos mennesker, blev den embryotoksiske virkning af lægemidlet registreret (når man sammenligner AUC). Hovedsagelig blev patologier for dannelsen af hjertet, urinvejene, store kar / knogler fundet.

Indflydelse på evnen til at føre køretøjer og komplekse mekanismer

Når du bruger Stivarga, er uønskede reaktioner mulige, som kan påvirke hastigheden af psykomotoriske reaktioner og evnen til at øge koncentrationen. I denne henseende anbefales det at undgå kørsel og andre potentielt farlige aktiviteter, indtil disse symptomer forsvinder.

Påføring under graviditet og amning

Det er vigtigt for kvinder i den reproduktive alder at informere om de farlige virkninger af Stivarga på fosteret. Under behandling og i 8 uger efter indtagelse af lægemidlet bør kvinder og mænd i fertil alder bruge pålidelig prævention.

Der er ingen data om brugen af regorafenib hos gravide kvinder, men i betragtning af virkningsmekanismen er det muligt at antage en negativ effekt af lægemidlet på fosteret. I dyreforsøg har Stevarga vist sig at være reproduktionstoksisk.

Det er ikke fastslået, om regorafenib såvel som dets aktive metabolitter udskilles i modermælk. I dyreforsøg viste det sig, at regorafenib og dets metabolitter udskilles i modermælken. Da muligheden for en negativ effekt af regorafenib på vækst og udvikling af børn i en tidlig alder (fra den nyfødte periode) ikke kan udelukkes, bør amning seponeres under Stivarga-behandlingen.

Der er ikke udført specifikke studier med regorafenib til vurdering af dets virkning på fertilitet hos mennesker. I dyreforsøg var der et fald i fertiliteten hos både mænd og kvinder.

Pædiatrisk anvendelse

Stivarga anvendes ikke i pædiatri, da dets sikkerhed og effekt for børn og unge under 18 år ikke er fastslået.

Med nedsat nyrefunktion

Ifølge kliniske studier er det blevet fastslået, at eksponeringen af regorafenib og dets farmakologisk aktive metabolitter M-2 og M-5 hos patienter med nyreinsufficiens svarer til den hos patienter med normal nyrefunktion. Derfor er dosisjustering af regorafenib ikke nødvendig hos patienter med mild, moderat og svær nyresvigt.

Anticancerbehandling med Stivarga anbefales ikke til patienter med nyresvigt i slutstadiet på grund af manglende pålidelige data om sikkerheden og effektiviteten af brugen.

Til krænkelser af leverfunktionen

Leveren spiller en vigtig rolle i udskillelsen af regorafenib.

Modtagelse af Stivarga hos patienter med mild eller moderat nedsat leverfunktion skal overvåges nøje for patientens tilstand.

I tilfælde af alvorlig nedsat leverfunktion, der tilhører klasse C i henhold til Child-Pugh-klassificeringen, anbefales ikke anvendelse af Stivarga på grund af manglende sikkerheds- og effektstudier i denne kategori af patienter samt en mulig stigning i eksponeringen af lægemidlet.

Brug til ældre

Ældre patienter har ikke brug for dosisjustering.

Lægemiddelinteraktioner

CYP3A4-induktorer / CYP3A4- og UGT1A9-hæmmere

In vitro-studier har vist, at metabolismen af regorafenib sker med deltagelse af cytochrom CYP3A4- og UGT1A9-enzymer. Anvendelsen af en stærk hæmmer af CYP3A4-isoenzymketoconazol i 18 dage ved 400 mg i kombination med en enkelt dosis på 5. dag med regorafenib i en dosis på 160 mg førte til en stigning i den gennemsnitlige effekt (AUC) af regorafenib med ca. 33% og et fald i den gennemsnitlige effekt af dets aktive metabolitter (M 90%. Kombineret anvendelse af Stivarga med stærke hæmmere af CYP3A4-isoenzymet, såsom grapefrugtjuice, voriconazol, itraconazol, posaconazol, ketoconazol, telithromycin, clarithromycin, anbefales ikke, da deres virkning på effekten af regorafenib og dets aktive metabolitter i stabil tilstand ikke er undersøgt.

Det anbefales ikke at bruge stærke hæmmere af UGT1A9, såsom diflunisal, mefenaminsyre og nifluminsyrer, samtidig med regorafenib, da deres virkning på eksponeringen af regorafenib og dets aktive metabolitter i ligevægtstilstand ikke er undersøgt.

Anvendelsen af en stærk CYP3A4-inducer rifampin i 9 dage i en dosis på 600 mg i kombination med en enkelt dosis på den 7. dag med regorafenib i en dosis på 160 mg forårsagede et fald i den gennemsnitlige effekt (AUC) af regorafenib med ca. 50%, en stigning i den gennemsnitlige effekt af den aktive metabolit M-5 i 3-4 gange blev der ikke observeret nogen ændring i eksponeringen af M-2-metabolitten.

Andre stærke inducere af CYP3A4, såsom carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, er i stand til at øge metabolismen af regorafenib; deres kombinerede anvendelse med Stivarga anbefales ikke. Der skal vælges stoffer, der ikke påvirker CYP3A4 eller inducerer det i ringe grad.

Underlag UGT1A1 og UGT1A9

In vitro-undersøgelser har vist, at regorafenib, ligesom dets aktive metabolit M-2, hæmmer glukuronidering med UGT1A1 og UGT1A9. I dette tilfælde inhiberer metabolitten M-5 UGT1A1 udelukkende i koncentrationer, der opnås i ligevægtstilstand in vivo.

Brug af regorafenib efterfulgt af en pause på 5 dage før irinotecan førte til en stigning i den gennemsnitlige effekt (AUC) af SN-38-substrat UGT1A1 og den aktive metabolit af irinotecan med ca. 44%. Der var også en stigning i AUC for irinotecan med ca. 28%. Disse indikatorer indikerer, at kombineret brug med regorafenib er i stand til at øge den systemiske eksponering af UGT1A1- og UGT1A9-substraterne.

Brystkræftresistensprotein (BCRP) og P-glycoproteinsubstrater

Anvendelsen af regorafenib i 14 dage i en dosis på 160 mg før en enkelt dosis rosuvastatin, som er et BCRP-substrat, i en dosis på 5 mg førte til en stigning i den gennemsnitlige virkning (AUC) af rosuvastatin med 3,8 gange og en stigning i dets gennemsnitlige C _max (maksimale plasmakoncentration) med 4, 6 gange. Kombineret anvendelse med regorafenib kan øge plasmakoncentrationen af andre BCRP-substrater, såsom atorvastatin, methotrexat, fluvastatin. Om nødvendigt kræver en sådan kombineret anvendelse af lægemidler overvågning af patientens tilstand for at identificere tegn og symptomer på øget eksponering for BCRP-substrater.

I løbet af kliniske undersøgelser blev det fundet, at regorafenib ikke påvirker digoxins farmakokinetiske parametre, hvilket resulterer i, at det kan bruges sammen med P-glycoproteinsubstrater, såsom digoxin. Samtidig er der ingen klinisk signifikant gensidig indflydelse mellem dem.

P-glycoprotein- og BCRP-hæmmere / P-glycoprotein- og BCRP-stimulanser

In vitro-undersøgelser har vist, at de aktive metabolitter af regorafenib (M-2 og M-5) er substrater for P-glycoprotein og BCRP. I denne henseende kan inhibitorer og stimulanser af BCRP og P-glycoprotein interferere med eksponeringen af M-2 og M-5. I øjeblikket er den kliniske betydning af de opnåede forskningsresultater ukendt.

Selektive substrater af CYP-isoformen

Ifølge resultaterne af in vitro-undersøgelser blev det bestemt, at regorafenib i koncentrationer opnået in vivo i stabil tilstand (ved _Cmax i plasma på 8,1 μmol) er en konkurrencedygtig hæmmer af cytokromer CYPs 2C8, 2C9, 2B6. Dens in vitro-hæmmende virkning på CYP3A4 og CYP2C19 er meget svagere.

Virkningen af regorafenib, når det blev taget i 14 dage i en dosis på 160 mg, på farmakokinetikken af markørsubstrater CYP2C9 (warfarin), CYP2C8 (rosiglitazon), CYP2C19 (omeprazol), CYP3A4 (midazolam) blev undersøgt. Baseret på resultaterne blev det bestemt, at Stivarga kan bruges samtidigt med CYPs 2C8, 2C9, 3A4 og 2C19 substrater. Der var ingen klinisk signifikante interaktioner mellem lægemidler.

Antibakterielle lægemidler

Baseret på koncentrations-tidsprofilen kan det konkluderes, at regorafenib og dets metabolitter er udsat for lever-tarmcirkulation.

Når regorafenib administreres sammen med neomycin, et dårligt absorberet antimikrobielt middel, der bruges til at udrydde gastrointestinal flora, ændres eksponeringen af regorafenib ikke, men antibiotikummet kan påvirke dets lever-tarmcirkulation. Ved sammenligning af den farmakologiske aktivitet af regorafenib både in vivo og in vitro blev der fundet et fald i eksponeringen af dets aktive metabolitter M-2 og M-5 med ca. 80%. Den kliniske betydning af interaktionen mellem neomycin og regorafenib er ukendt, men det kan være årsagen til faldet i effektiviteten af sidstnævnte.

Den farmakokinetiske interaktion mellem regorafenib og andre antibiotika er ikke undersøgt.

Komplekserende forbindelser af galdesalte

Det er sandsynligt, at regorafenib ligesom dets aktive metabolitter M-2 og M-5 er udsat for lever-tarmcirkulation. Galdesaltkompleksforbindelser, såsom cholestyramin og cholestagel, kan interagere med regorafenib for at danne uopløselige komplekser, der interfererer med stoffets absorption / reabsorption og potentielt potentielt reducerer dets eksponering. Den kliniske betydning af disse potentielle interaktioner er ukendt, men kan nedsætte effektiviteten af regorafenib.

Analoger

Analoger af Stivarga er: Imatib, Imatinib-Teva, Kaprelsa, Ksalkori, Votrient, Sunitinib-native osv.

Vilkår og betingelser for opbevaring

Opbevares ved temperaturer op til 30 ° C i original emballage. Opbevares utilgængeligt for børn.

Efter den første åbning skal stoffet bruges inden for 7 uger.

Holdbarheden er 3 år.

Betingelser for udlevering fra apoteker

Udleveres efter recept.

Anmeldelser om Stivarg

De få anmeldelser om Stivarg er for det meste positive. De efterlades hovedsagelig af slægtninge til ældre, i hvem at tage stoffet hjælper med at forbedre livskvaliteten betydeligt, lindre smerter og hæmme sygdommens fremgang.

I nogle tilfælde er det indikeret, at behandlingen måtte afbrydes på grund af sådanne negative bivirkninger som hududslæt, kvalme og en stærk stigning i blodtrykket.

Stivarga-pris på apoteker

Den omtrentlige pris på Stivarga (filmovertrukne tabletter, 40 mg, i en pakke med 3 hætteglas med 28 tabletter) - 164.000-214.497 rubler.

Maria Kulkes Medicinsk journalist Om forfatteren

Uddannelse: Første Moskva State Medical University opkaldt efter I. M. Sechenov, specialitet "General Medicine".

Oplysninger om lægemidlet er generaliseret, kun til informationsformål og erstatter ikke de officielle instruktioner. Selvmedicinering er sundhedsfarligt!